Il tumore cambia nello spazio e nel tempo: il sistema immunitario ne riscrive la storia

Il tumore non evolve da solo, la sua storia è anche quella del confronto continuo con il sistema immunitario, che cambia da un organo all’altro e nelle diverse fasi della malattia: è il tema affrontato da Jérôme Galon – Direttore di ricerca Inserm e responsabile del Laboratorio di Immunologia Integrativa dei Tumori al Centre de Recherche des Cordeliers – nel corso dell’11º Annual Meeting di Alleanza Contro il Cancro, in corso a Napoli e co-organizzato con l’IRCCS Fondazione Pascale.

Al centro dell’intervento il concetto di “immune contexture”, sviluppato negli anni dal gruppo di Galon: il valore della risposta immunitaria non dipende soltanto dalla presenza di determinate cellule, ma anche dalla loro densità, dal loro stato funzionale e dalla posizione che occupano all’interno e intorno al tumore.

È da questa impostazione che nasce anche l’Immunoscore, il sistema sviluppato inizialmente nel carcinoma colorettale per quantificare la presenza e la distribuzione di specifiche popolazioni di linfociti T nel tessuto tumorale. L’obiettivo è aggiungere alla classificazione tradizionale del tumore una misura della risposta immunitaria dell’organismo, capace di fornire ulteriori informazioni sulla prognosi e sull’evoluzione della malattia.

Il passaggio successivo riguarda però il carattere dinamico di questa relazione. Il microambiente immunitario non rimane infatti uguale nel tempo e non è identico nelle diverse sedi della malattia. Il tumore primitivo e le metastasi possono presentare composizioni immunitarie differenti e, nello stesso paziente, singole metastasi possono trovarsi sottoposte a pressioni immunitarie diverse.

Il sistema immunitario agisce così come una forza selettiva. Alcuni cloni tumorali vengono riconosciuti ed eliminati, mentre altri riescono progressivamente a sottrarsi al controllo immunitario e acquisiscono un vantaggio nella crescita e nella diffusione. È il processo noto come immunoediting, attraverso il quale il confronto tra tumore e sistema immunitario contribuisce a modellare nel tempo le caratteristiche della malattia.

Studi coordinati da Galon nel carcinoma colorettale metastatico hanno mostrato che l’evoluzione delle diverse popolazioni cellulari del tumore è strettamente legata al contesto immunitario presente nelle singole metastasi. Nei siti caratterizzati da una risposta immunitaria più intensa sono stati osservati segni di una maggiore selezione dei cloni tumorali, mentre quelli capaci di progredire presentavano differenti meccanismi di evasione dal controllo immunitario.

Ne deriva una visione del processo metastatico più complessa rispetto a quella di una semplice diffusione di copie del tumore originario. Le metastasi possono evolvere parallelamente, adattandosi ai diversi ambienti nei quali si sviluppano e alla pressione esercitata dal sistema immunitario in ciascuna sede.

Leggere questa evoluzione nello spazio e nel tempo significa quindi ricostruire non soltanto come cambia il tumore, ma anche come muta la relazione con le difese dell’organismo. Una relazione che può contribuire a spiegare perché alcune popolazioni tumorali vengano eliminate, mentre altre riescano a sopravvivere, a diffondersi e a diventare resistenti.

La prospettiva indicata da Galon è quella di integrare sempre più le caratteristiche biologiche del tumore con quelle del suo contesto immunitario. Una lettura dinamica e multidimensionale della malattia che può affinare la prognosi e contribuire, in prospettiva, a orientare con maggiore precisione le strategie terapeutiche e l’impiego dell’immunoterapia.