CAR-T oltre i modelli commerciali: dal donatore alle cellule «pronte all’uso»

La ricerca accademica sta portando le CAR-T oltre i modelli oggi disponibili lungo tre direttrici: ampliare le indicazioni, raggiungere i pazienti che non possono ricevere un prodotto autologo e ridurre i tempi necessari per iniziare il trattamento. È il percorso illustrato da Concetta Quintarelli, responsabile dell’Unità di Ricerca Terapia Genica dei Tumori dell’IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, associato alla Rete, intervenuta all’undicesimo Annual Meeting di Alleanza Contro il Cancro nella sessione dedicata ai tumori ematologici.

Le CAR-T sono linfociti modificati in laboratorio affinché riconoscano una determinata molecola presente sulle cellule tumorali. I prodotti attualmente autorizzati vengono generalmente ottenuti dai linfociti dello stesso paziente. «Andare oltre l’aspetto commerciale», come indicato dal titolo della relazione, significa intervenire nelle aree che le soluzioni disponibili non riescono ancora a coprire: malattie rare, nuovi bersagli, tumori solidi e condizioni nelle quali non è possibile produrre una terapia autologa.

Il percorso del Bambino Gesù è iniziato nel 2018 con due studi di fase I-II: il primo con cellule dirette contro il CD19 nella leucemia linfoblastica acuta a precursori B, il secondo contro il GD2 nel neuroblastoma. Il programma si è successivamente esteso alle CAR-T da donatore, ai tumori delle cellule T, alla leucemia mieloide acuta, ai tumori cerebrali e, più recentemente, alle malattie autoimmuni.

Il primo nodo riguarda le persone ricadute precocemente dopo un trapianto o con una grave carenza di linfociti: in queste condizioni, raccogliere cellule T sufficienti e funzionalmente adatte alla produzione può risultare impossibile. L’alternativa studiata dal gruppo romano utilizza linfociti provenienti dal donatore. Nei dati aggiornati presentati da Quintarelli, tutti i 21 pazienti valutati con leucemia linfoblastica acuta a precursori B hanno ottenuto, a 28 giorni dall’infusione, una remissione completa nel midollo senza malattia residua misurabile. Sono state osservate risposte anche nelle localizzazioni del sistema nervoso centrale e negli altri siti extramidollari. Il profilo di tossicità è risultato sostanzialmente sovrapponibile a quello delle CAR-T autologhe; due casi di malattia del trapianto contro l’ospite sono stati controllati.

Una sfida differente riguarda le leucemie e i linfomi delle cellule T. La difficoltà è biologica: il CD7, scelto come bersaglio, è presente sia sulle cellule malate sia sui linfociti utilizzati per produrre la terapia, che rischiano quindi di attaccarsi tra loro durante la lavorazione. Il gruppo ha adottato una soluzione capace di impedire al CD7 di raggiungere la superficie dei linfociti modificati, preservando al tempo stesso la capacità delle CAR-T di riconoscere e colpire le cellule tumorali. Dopo il completamento dell’arruolamento italiano nello studio di fase I-II, il programma si sta ora estendendo ad altri centri europei.

Un altro campo complesso è la leucemia mieloide acuta: molti dei possibili bersagli sono condivisi dalle cellule leucemiche e dalle cellule staminali sane del sangue. In un sottogruppo della malattia caratterizzato da un’elevata espressione del CD7, lo stesso costrutto sviluppato per le leucemie delle cellule T è stato utilizzato in tre pazienti pediatrici o giovani adulti con malattia recidivante o refrattaria. Tutti hanno ottenuto la negativizzazione della malattia residua misurabile, con un profilo di sicurezza favorevole. Si tratta di una casistica iniziale, che ha fornito però il presupposto per uno studio clinico multicentrico.

Il dato clinico più maturo illustrato nella relazione riguarda il neuroblastoma ad alto rischio: l’aggiornamento ha incluso complessivamente 54 bambini trattati con CAR-T dirette contro il GD2, nello studio clinico o attraverso il percorso di «hospital exemption». Nel gruppo selezionato con basso carico di malattia e trattato alla dose individuata per la fase successiva, il tasso di risposta ha raggiunto il 77% e la sopravvivenza a cinque anni il 68%. I risultati sono stati migliori quando la terapia è stata impiegata dopo una o due linee di trattamento anziché dalla terza in poi e quando i linfociti erano stati raccolti già al momento della diagnosi: anche il tempo, dunque, è parte della strategia terapeutica.

Il passaggio successivo è già definito: uno studio europeo multicentrico con finalità registrativa è previsto nel 2027. Il programma GD2-CART01 ha ottenuto dall’Agenzia europea per i medicinali la designazione PRIME nell’agosto 2024 e, secondo quanto riferito da Quintarelli, il piano di sviluppo pediatrico è stato approvato nell’agosto 2026.

L’ultimo fronte presentato riguarda le CAR-NK: cellule natural killer provenienti da un donatore, modificate per riconoscere il tumore e pensate come prodotti crioconservati «pronti all’uso». Il vantaggio potenziale è poter iniziare il trattamento senza attendere la produzione personalizzata per ogni singolo paziente. Il progetto, avviato con il sostegno del Ministero della Salute nell’ambito del programma CAR-T di ACC, ha portato allo sviluppo di un processo privo di cellule di supporto e conforme agli standard farmaceutici.

La piattaforma è stata sperimentata in fase preclinica contro il CD123, bersaglio presente in una quota rilevante di leucemie mieloidi acute. Nei modelli studiati, le CAR-NK hanno mostrato un’attività antitumorale paragonabile a quella dei linfociti T modificati, accompagnata da segnali di minore tossicità. Il processo produttivo e la formulazione crioconservata sono stati completati: il gruppo si sta preparando alla presentazione della documentazione regolatoria in Europa, mentre alcuni centri statunitensi hanno manifestato interesse per uno studio parallelo.

Il passaggio dagli studi condotti in un singolo centro ai programmi multicentrici pone ora una questione decisiva: standardizzare la produzione per garantire che lo stesso prodotto mantenga caratteristiche e qualità uniformi in sedi diverse. È su questo terreno che la ricerca accademica può trasformare risultati ottenuti in laboratorio in terapie riproducibili, accessibili e capaci di rispondere ai bisogni ancora privi di una soluzione.