Immunoterapia oncologica: dal sogno di Coley alle nuove frontiere

Si è parlato anche immunoterapia oncologica al decimo Annual Meeting di Alleanza Contro il Cancro, la Rete Oncologica Nazionale del Ministero della Salute.

Il professor Paolo Ascierto – massimo esperto mondiale di melanoma nel decennio 2013-2023 e attuale direttore dell’Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale di Napoli, associato alla Rete – ha tracciato un quadro completo dei progressi e delle sfide future dell’immunoterapia oncologica.

Ripartendo dagli esperimenti pionieristici di William Coley a fine Ottocento, Ascierto ha ricordato come la disciplina abbia compiuto un salto epocale con l’introduzione dei checkpoint inhibitors – come ipilimumab e nivolumab – capaci di riattivare il sistema immunitario contro le cellule tumorali. Nel melanoma metastatico, l’associazione di questi farmaci ha portato a risultati senza precedenti: sopravvivenze a 10 anni intorno al 50%, con curve di risposta che mostrano le caratteristiche “code” indicative di remissioni durature e potenzialmente definitive.

Risultati analoghi stanno emergendo anche in altri tipi di tumore, a conferma dell’effetto memoria tipico dell’immunoterapia, che modifica in modo profondo e duraturo l’atteggiamento del sistema immunitario nei confronti della malattia.

Accanto agli inibitori di checkpoint, sono in fase di sviluppo anticorpi anti-CTLA-4 di nuova generazione, ingegnerizzati per aumentarne l’attività e ridurne la tossicità, con segnali promettenti anche in tumori solidi diversi dal melanoma.

Ascierto ha poi analizzato lo stato dell’arte delle CAR-T, efficaci nei tumori ematologici ma ancora limitate nei solidi a causa della scarsa specificità antigenica, della tossicità off-target e dell’azione immunosoppressiva del microambiente tumorale. Per superare questi ostacoli, si stanno studiando varianti come i TCR-engineered cells, progettate per riconoscere antigeni tumorali specifici mantenendo una risposta fisiologica.

Tra le strategie cellulari, il professore ha indicato come particolarmente promettente la TIL therapy (Tumor-Infiltrating Lymphocytes), che prevede l’espansione ex vivo dei linfociti presenti all’interno del tumore e la loro successiva reinfusione nel paziente: una tecnica già approvata dall’FDA negli Stati Uniti, capace di ottenere tassi di risposta dell’80% in pazienti resistenti a immunoterapia e terapie target.

Ampio spazio è stato dedicato anche alle terapie innovative non cellulari:

• i bispecifici o T cell engagers, che “traghettano” i linfociti T all’interno del tumore per indurre un’azione mirata;
• i virus oncolitici, capaci di infettare selettivamente le cellule tumorali e rendere il microambiente più sensibile all’immunoterapia, con risultati promettenti anche in combinazione con anti-PD1;
• e i vaccini terapeutici personalizzati a RNA messaggero, costruiti a partire dai neoantigeni tumorali specifici di ciascun paziente, individuati grazie ad algoritmi di intelligenza artificiale. In studi di fase II, questi vaccini – somministrati insieme agli immunoterapici – stanno mostrando significativi miglioramenti nella sopravvivenza libera da recidiva e nella sopravvivenza libera da metastasi a distanza.

Secondo Ascierto, proprio i vaccini personalizzati e la TIL therapy rappresentano oggi le linee di ricerca più promettenti per i tumori solidi, dove i risultati delle CAR-T sono ancora limitati.

«L’obiettivo resta quello di alzare sempre più le code delle curve di sopravvivenza – ha sottolineato – trasformando le risposte temporanee in remissioni durature e, quando possibile, in vere e proprie guarigioni».